链霉菌是天然产物的重要来源，但从土壤来源等普通生态环境筛选出的链霉菌中发现新化合物的比例有所降低。深海、沙漠、火山或极地属于极端环境，从中分离出的链霉菌因其特殊气候、地质或营养条件等的差异，有可能产生较多新颖天然产物。本文综述了年至年，从来自深海、沙漠、火山或极地链霉菌中发现的个新天然产物，介绍了其结构和生物活性。

链霉菌是生物活性天然产物的重要来源，包括抗生素、免疫抑制剂、小分子抗癌药物和其它众多的具有生物活性的化合物[1-6]。例如，人们在被称为“抗生素发现的黄金时代”的年到年,从土壤链霉菌中发现了迄今仍然在使用的大量抗生素，包括两性霉素B等多烯大环内酯、四环素等芳香聚酮和链霉素等氨基糖苷类化合物[5,7]。源于链霉菌的天然产物虽然只占目前已分离的微生物次级代谢产物的39%，但却产生了近80%具有生物活性的化合物[8]。大量链霉菌来源的天然产物已经被发现，这导致近年来从土壤来源等普通生态环境筛选出的链霉菌中发现新化合物的比例有所降低[7,9]。由于深海、沙漠、火山或极地属于极端环境，从中分离出的链霉菌因其特殊气候、地质或营养条件等的差异，有可能产生较多新颖天然产物。因此，人们近年来从深海、沙漠、火山沉积物或极地中分离出多株链霉菌，并从中发现了较多的新天然产物[10]。例如，Kamjam等对年到年发现的源自深海放线菌的天然产物进行了总结，发现其中链霉菌产生的天然产物最多，并且大部分具有抗菌或抗肿瘤活性[11]。中国科学院南海海洋研究所鞠建华和马俊英等介绍了海洋链霉菌基因组挖掘取得的成果和挑战[12]。中国海洋大学朱伟明综述了年1月到年2月已报道个海洋微生物新天然产物，这些化合物具有高度的化学多样性和生物活性[13]。智利北部的阿塔卡马沙漠被认为是地球上最干旱的极端环境之一，Rateb等总结了年之前从智利北部极度干旱的阿塔卡马沙漠分离的放线菌中获得的46个天然产物，并讨论了其结构和生物活性[14]。Sivalingam综述了年至年源至深海、沙漠、低温和火山沉积物微生物的具有抗菌和细胞毒性的化合物[15]。本文在WebofScience数据库和中国知网分别以链霉菌（Streptomyces）和深海（deep-sea）、沙漠（desert）、火山（volcano）、极地、南极、北极（polarregions,Antarctic,Arctic）作为关键词检索相关研究论文。这些发表在年到年8月的论文一共报道了个新天然产物。本文较系统地介绍了这些化合物的结构和生物活性。

1.1深海生态系统

以土壤链霉菌为来源发现新菌株和新天然产物的颇具挑战性。海洋生态系统是地球最重要的生态环境：海洋占地球表面积70%，其中大部分深度超过了米，而且全球海洋中有16条海沟深度超过米。在整个海洋生态系统中，有90%以上被认为是具有许多不同特征的深海[16]。深海微生物的生活环境与浅海微生物有很大差异，例如高盐、高压、低营养、低温或局部高温和无光照等。生活在深海的链霉菌等微生物为了在无光、低氧和极高压力的条件下生存，需要进化出独特的生理生化过程及代谢方式[16]。因此，深海被认为是物种和生物活性分子发现的最重要的资源之一。绝大多数已知的海洋天然产物都源于浅海：在大约30,个已知的海洋天然产物中，只有约2%从深海中分离[17]。深海来源的天然产物在生物活性筛选中的阳性率较高，特别是其抗增殖活性[18]。超过50%的深海天然产物对肿瘤细胞株有一定的抗增殖活性[19]。例如，含有氯原子的海洋环肽cryptophycin的抗肿瘤活性是长春花碱或紫杉醇的至倍[20]。近年来，随着深海勘探技术和微生物分离方法的进步，研究人员从海洋环境中分离出多种微生物，例如–年报道的深海放线菌新物种中有13属21种，以皮生球菌属最多，其次是链霉菌和疣孢菌属[21]。Skropeta等发现深海是生物多样性很丰富的地方：每平方英尺的海泥上可发现十多种未知生物，超过雨林和珊瑚礁[16]。深海微生物在极端环境中独特的生存方式，为从中发现新天然产物提供了契机[22]。

1.2从深海链霉菌中分离的新天然产物

通过高效液相色谱二极管阵列筛选，Fiedle等在来源于加那利盆地的深海链霉菌NTK和NTK的提取物中，分别检测到新型苯并噁唑caboxamycin(1)[23]和苯并恶嗪benzoxacystol(2)[24](图式1)。与含有两个苯并恶唑单元的UK-1[25]、AJI[26]和nataxazole[27]相比，只含有一个苯并恶唑单元的1细胞毒性更低。化合物1对枯草芽孢杆菌等革兰氏阳性菌有一定的抗菌活性(表1)。另外，该化合物对磷酸二酯酶具有抑制作用，而该酶是治疗哮喘性炎症和慢性阻塞性肺疾病的潜在靶点。化合物2对糖原合成激酶-3β有抑制作用，并对小鼠成纤维细胞有微弱的抗增殖作用[24]。Losada等通过基因敲除和异源表达确定了链霉菌NTK中caboxamycin的生物合成基因簇，并在突变菌株中分离出3-hydroxy-caboxamycin(3)[28]。从巴哈马群岛米深的海洋沉积物中分离的链霉菌CNR-，可以产生6/6/5三环吡咯醌ammosamidesA(4)和B(5)。化合物4含有一个独特的γ硫代内酰胺。AmmosamidesA(4)和B(5)对结肠癌细胞HCT-有优异的细胞毒性，IC50为nM[29]。

图式1深海来源的链霉菌新天然产物1–51的结构

Lobophorins属于螺环乙酰乙酸内酯类糖苷[30-32]，其骨架结构与抗生素kijanimicin相似，具有优异的生物活性[33]。鞠建华等从中国南海来源的链霉菌SCSIO中分离lobophorinsE–F(6–7)[36]；中国科学院微生物所张立新等发现了lobophorinG(8)[32]。年，中国科学院沈阳应用生态研究胡江春等从中国南海链霉菌12A35分离到了lobophorinsH–I(9–10)[34]和J(11)[35]；年Blanco等从来自于坎塔布里亚海中部米深处分离的链霉菌M-中，发现了lobophorinK(12)[36]。武汉大学孙宇辉等最近也从深海链霉菌中分离出lobophorinsL–M(13–14)。化合物6、7对金黄色葡萄球菌ATCC具有抗菌活性，其最小抑菌浓度（MIC）分别为6.25和32μg/mL。与早期报道的lobophorinB相比，6和7中C-32羟基的缺失增强了它们对金黄色葡萄球菌ATCC的抗菌活性。化合物8表现出较强的抗卡介苗活性，其MIC为1.56μg/mL。化合物9对枯草芽孢杆菌CMCC抑制作用较强，具有与氨苄青霉素相当的抗菌活性。化合物13对藤黄微球菌和苏云金芽孢杆菌的MIC分别为4和8μg/mL，而14在浓度为μg/mL时对这两种细菌均无抑制作用。因此，化合物6–14的体外抗菌效果可能与螺环乙酰乙酸内酯骨架上糖基取代的数量和其后修饰相关[37]。另外，7对神经癌细胞SF-、乳腺癌细胞MCF-7和人大细胞肺癌细胞H有良好的细胞毒活性，其IC50分别为6.82、2.93和3.16μM。化合物12对MCF-7、人胰腺癌细胞MiaPaca-2和人肝细胞THLE-2有细胞毒性，IC50分别为23.0±8.9、34.0±85.1和6.3±8.2μM。

色氨酸二聚体是一类独特的生物碱，其结构多样，生物活性优异[38-40]。目前有多种色氨酸二聚体已经获批用于癌症的临床使用或正在临床试验[41,42]。例如，以吲哚咔唑骨架为特征的化合物midostaurin已获批用于治疗具有FLT3-ITD突变的急性髓系白血病[43]。中国科学院南海海洋研究所张长生等从印度洋米深处采集的深海沉积物中，分离出链霉菌SCSIO。该菌株及其突变菌株产生了一系列结构独特的色氨酸二聚体spiroindimicinsA–D(15–18)[44]，G–H(19–20)[45]、indimicinsA–G(21–27)[45,46]和lynamicinsF–G(28–29)[46]。活性评价发现16对急性淋巴白血病细胞CCRF-CEM、小鼠黑色素瘤细胞B16和H等具有良好的细胞毒性，其IC50分别为4、5和12μg/mL[47]。化合物17和18对HepG2和H有中等抑制活性，而19–20对四种癌细胞系SF-、MCF-7、肝癌细胞HepG2和非小细胞肺癌细胞A具有一定的细胞毒性[48]。双吲哚生物碱22对MCF-7的IC50值大于10.0μM，而对H、HepG2和SF-无细胞毒性。结构独特的大环聚酮内酰胺heronamidesD?F(30–32)也由张长生等从链霉菌SCSIO分离获得，但它们未显示出明显抗菌活性或细胞毒性[49]。鞠建华等从深海链霉菌SCSIO中发现了氯代双吲哚生物碱dionemycin(33)和其类似物34。化合物33对6株耐甲氧西林金黄色葡萄球菌均有优异的抗菌活性，其MIC为1–2μg/mL。此外，化合物33对人癌细胞株H、MDA-MB-、HCT-、HepG2和非癌性MCF10A具有细胞毒活性，其IC50分别为3.1–11.2μM。构效关系分析发现C-6处的氯原子可能是33具有生物活性的关键，这为双吲哚生物碱类化合物的结构优化提供了线索[22]。

鞠建华等从来自中国南海的链霉菌SCSIOLR32中发现了角环素类糖苷grincamycinsB–F(35–39)[50]、G–H(40–41)[51]、I–K(42–44)[52]和已知的grincamycinA。除39外，这类化合物均对多种人类癌细胞，如HepG2、胰腺癌细胞SW-、MCF-7和B16有较强的细胞毒性，IC50为1.1到31μM。最近，化合物35被发现对两种多形性成胶质细胞瘤细胞U和的生长和侵袭具有抑制作用，并可以靶向胶质瘤干细胞。因此，该化合物是一种很有前途的靶向RHOA和PI3K/AKT的胶质瘤干细胞抑制剂[53]。与其它grincamycins相比，39含有一个独特的六元内酯环和一个苯酚，这一扩张的苷元结构也许导致其失去对肿瘤细胞的毒性。MarfuraquinocinsA–D(45–48)和哌嗪类化合物phenaziterpenesA–B(49–50)产自中国南海的深海链霉菌SCSIO[54]。萘醌倍半萜45和47对H有细胞毒性，其IC50分别为3.7和4.4μM。化合物45、47和48对金黄色葡萄球菌ATCC的MIC值为8.0μg/mL，其中47和48对耐甲氧西林表皮葡萄球菌shhs-E1的MIC为8.0μg/mL。Oh等从韩国济州岛米深处的沉积物中分离出链霉菌SNJ，从中发现一个含有15个氨基酸的套索肽sungsanpin(51)。该化合物在对A的侵袭试验中表现出一定的抑制活性[55]。

中国科学院南海所刘永宏等从产自印度洋的深海链霉菌SCSIO发现了具有5/6/5三环骨架的倍半萜strepsesquitriol(52)(图式2)，并发现52在脂多糖诱导的巨噬细胞的抗炎模型中，可以抑制TNFα的产生[56]。中国科学院微生物所黄英等从产自印度洋的深海链霉菌FXJ8.发现结构对称的噻唑/噁唑类铁载体tetroazolemycinsA–B(53–54)。化合物53–54可以络合多种金属离子，其锌离子配合物对肺炎克雷伯菌有一定的抑制作用[57]。含有oxazepinone稠杂环的mycemycinsC–E(55–57)也在gntR基因缺失的FXJ8.Δ被发现[58]。

从波罗的海分离的链霉菌C42中发现的一个新的环状八肽champacyclin(58)对梨火疫病病原菌具有一定的抗菌活性[59]。上海交通大学徐俊等基于东太平洋深海沉积物的菌株M1-94P，筛选并构建耐受利福霉素和链霉素的抗性菌株，从中分离到苯并吡喃xiamenmycinsC–D(59–60)。活性评价发现化合物59–60均能抑制WI26（人肺成纤维细胞）的增殖，将WI26分别暴露在浓度为15μg/mL、30μg/mL的59、60中，化合物59对WI26的抑制率从第一天的13.8%增加到了第六天的38%；化合物60对WI26的抑制率从第一天的12.8%增加到了第六天的38%[60]。Xiamenmycins中吡喃环的生物合成由一个黄素依赖型的单加氧酶XimD和SnoaL类型的环化酶负责[61]。鞠建华等从中国南海沉积物中分离的链霉菌SCSIOZJ46、NA4、SCSIO、SCSIO、SCSIO、SCSIOS或SCSIOZH16中，分别获得desotamidesB–D(61–63)、bafilomycinsB1–C1(64–65)、marformycinsA–F(66–71)、marangucyclinesA–B(72–73)、二酮哌嗪化合物(76)、tunicamycinE(77)、atratumycin(78)等多类新天然产物。中国海洋大学朱伟明等从中国南海深海来源的链霉菌OUCMBZ-、OUCMDZ-中分离到了两个新的吡咯生物碱（79–80）[62]和1个新的呋喃衍生物（81）[63]。环己肽61对金黄色萄球菌ATCC、肺炎链球菌NCTC和金黄色葡萄球菌Shhs-E1的MIC分别为16.0、12.5和32.0μg/mL。化合物61和63均含有色氨酸，这与其较好的抗菌活性相关[64]。化合物64–65可能用于植物病原真菌的防治[65]。MarformycinsA–F(66–71)具有一个独特的N-甲酰基和5个非天然氨基酸残基，其中66–70对藤黄微球菌具有优异的抗菌活性，其MIC分别为0.25、4.0、0.25、0.和4.0μg/mL[66]。角环素类天然产物是由II型聚酮合酶产生的芳香聚酮化合物，其结构中不同位置的糖基取代扩展了它们的结构多样性。角环素糖苷72–73对A、HepG2、MCF-7和人鼻咽癌细胞CNE2有很强的细胞毒性，其中73比顺铂的细胞毒活性高20倍，其IC50约为0.24–0.56μM[67]。化合物73对正常肝细胞HL的IC50值为3.67μM，73中的酮糖结构被认为可能是其具有显著细胞毒性的原因[67]。北京大学马明等报道了从一株分离自印度洋2米深的海底沉积物的链霉菌PKU97中，发现两个新的角环素类化合物(74–75)，其结构中的1-O-β-D-吡喃葡萄糖基团为首次在角环素类化合物中发现[68]。核苷类化合物77对苏云金芽孢杆菌BT01、W表现出较强抗菌活性，其MIC分别为2.0、0.5μg/mL；对白色念珠菌ATCC和CMCC(F)有一定的抗真菌活性，MIC分别为32和8.0μg/mL[69]。马俊英等对链霉菌SCSIOZH16进行基因组挖掘，成功激活一个环肽基因簇，发现了atratumycin(78)。该化合物对结核分枝杆菌H37Ra和H37Rv的MIC分别为3.8和14.6μM[61]。

Butenolides1–2(82–83)、ahpatinAc(84)、ahpatinPr(85)、fradiaminesA–B(86–87)分别产自深海链霉菌TP-A、ACT、MMM-mF7，这些链霉菌均分离自日本海沉积物。线性五肽84和85能有效抑制胃蛋白酶和组织蛋白酶B，而组织蛋白酶B是一个很有前途的抗癌药物靶点[64,70]。铁载体86和87对艰难梭菌BAA-2具有一定的抗菌活性，其IC50分别为32和8μg/mL[71]。Reyes等从来自于坎塔布里亚海的链霉菌M-和M-中，分离出了3-羟基喹啉羧酸88–90、anthracimycinB(91)和anthracimycin。化合物90对HepG2有轻微的细胞毒活性，其IC50为51.5μM[72]。大环内酯91抗菌活性优异，对四种革兰氏阳性菌MSSA、MRSA、VANS和万古霉素敏感粪肠球菌的MIC分别为0.33–0.65、10.5–20.9、0.33–0.65、0.65–1.26μM；化合物91对革兰氏阴性菌大肠杆菌和肺炎克雷伯菌的MIC均大于41.8μM。根据此前的报道其类似物anthracimycin对所测的革兰氏阳性菌MIC均低于0.03ug/mL[73]。化合物91和anthracimycin差异在于其C–2缺少甲基，因此推测anthracimycin中C-2甲基对其抗菌活性至关重要用[74]。上海交通大学林双君等报道了从智利太平洋海岸来源的链霉菌B中分离出的含萘醌的化合物flaviogeraninsB–D(92–94)。化合物94对金黄色葡萄球菌和耻垢分枝杆菌的MIC为5.0–9.4μg/mL，但对A和Hela肿瘤细胞具有很强的细胞毒性，其IC50为0.2–0.8μM[75]。

表1来自深海链霉菌的新天然产物

图式2深海来源的链霉菌新天然产物53–94的结构

2.1沙漠栖息地

地球陆地的五分之一被沙漠覆盖，而缺乏植被和极低的降雨量是沙漠最大的特征[79]。沙漠作为极端生态环境，一般表现为高温干旱，紫外线辐射强和寡营养等特征[80]。Barberán对来自美国亚利桑那州索诺兰沙漠西部的微生物进行了宏基因组分析后发现，富营养和寡营养地区来源的微生物在编码代谢途径、环境感知和营养利用机制等多种功能基因上存在差异[81]；另外，寡营养地区来源微生物未注释基因占微生物群落总基因库的80%左右[82,83]。Souza等发现随着环境压力(营养匮乏程度)的增加，微生物之间的相互作用从竞争转变为合作关系，且随着环境压力的变化，其次级代谢产物也随之发生了变化[84]。从极度干旱的阿塔卡马沙漠土壤分离的链霉菌leeuwenhoekiiC34T包括31个生物合成基因簇[85,86]，并已从中已分离了十余个具有生物活性的天然产物[1,79,87-91]。研究人员已从沙漠中发现丰富的放线菌资源，其中嗜热和嗜高温放线菌在沙漠土壤中分布最为广泛，超过其它放线菌[48]。这些放线菌的种类繁多，所产生的次级代谢产物较多[92,93]。目前研究较多的沙漠放线菌主要来自于莫哈韦沙漠、蒙古沙漠[93]、撒哈拉沙漠[94]、塔尔沙漠[95]和塔克拉玛干沙漠[65]，其中被称为“死亡禁区”的阿塔卡马沙漠较受